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        2019年第四季度交易引領生物制藥行業發展

        來源: 科睿唯安(Clarivate Analytics)  2020-03-22 A- A+

        2019年第四季度,生物制藥行業的交易并購(M&A)數量與去年同期(2018年第四季度)相似,總交易額同比略有增加,其中,生物制藥交易并購金額排名前十的案例總交易額達249億美元,同比增加47%(去年同期為169億美元)。此外,許可交易較為活躍:在2019年第四季度交易額排名前十的 許可交易中,披露的總交易額為171億美元,同比減少22%(去年同期為220億美元)。

        交易并購引領發行業

        諾華制藥以97億美元收購TMC摘得桂冠

        諾華制藥以97億美元(每股85美元)的高價收購The Medicines Co.(TMC),在交易并購案中拔得頭籌。除了該公司以130億美元將其消費者保健合資公司出售給葛蘭素史克(GSK),以及以280億美元剝離愛爾康的兩筆交易(圖1),這是諾華制藥近幾年完成的交易額最大的一筆并購案。

        諾華已將TMC的重磅降膽固醇在研藥物inclisiran納入其心血管疾病研發管線;inclisiran是一款小干擾RNA藥物,為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑。諾華已向美國和歐盟提交該藥的申請上市,適應癥為動脈粥樣硬化性心血管疾病和家族性高膽固醇血癥的二級預防,該藥在美國和歐洲的專利保護期分別截至2035年和2036年。

        TMC曾以2.05億美元從Alnylam公司收購了對該化合物的授權。2015年,諾華在心血管疾病研發領域始終采取了一種令人關注的策略,即通過其仿制藥和生物類似藥研發部門山德士獲得了對TMC的血栓栓塞治療藥物比伐蘆定(Angiomax)的授權仿制藥在美國進行商業化的權利。其后,諾華在2018年8月和2019年2月分別以990萬美元和50萬美元的價格收購了TMC在美國和加拿大對原研藥Angiomax商業化的權利。

        圖1:2018年~2020年初諾華完成的重要交易

        圖2:2019年第四季度交易額排名前十的交易并購案

        來源:2020年1月30日的Cortellis情報數據

        早期的臨床和臨床前資產仍對買家有吸引力

        在本季度內,收購早期臨床階段和/或臨床前開發的主要資產及其靶標成為大多數生物制藥公司的主要策略(圖2)。安斯泰來分別以30億美元(每股60美元)和6.65億美元(包括1.2億美元首付款)收購了總部位于美國的Audentes和Xyphos公司(從AvidBiotics剝離出的一家公司),從而強化了其對基因療法法規和免疫腫瘤治療藥物的產品組合。

        Audentes公司的resamirigene bilparvovec(AT-132)是一種基于重組腺相關病毒(AAV)載體-8的基因療法,用于治療X染色體連鎖肌小管性肌病,目前處于II期研發階段,計劃于2020年年中提交BLA和MAA申請;另外,該公司近期對基于重組AAV載體-9的基因治療藥物AT-702啟動了臨床I/IIa期試驗,該藥適應癥為杜氏肌營養不良癥。Xyphos公司的重點候選藥物XYP-217是一種靶向CD20的可轉換的嵌合抗原受體-T(cCAR-T)自體T細胞基因療法,適應癥為非霍奇金淋巴瘤,目前處于臨床前研發階段,預計將在2021年啟動首次人體試驗。

        默沙東公司以27億美元(每股20美元)收購腫瘤治療藥物研發公司ArQule及其多款針對多種腫瘤處于臨床階段的AKT抑制劑,包括miransertib(I/II期),ARQ-751(I期)以及BTK抑制劑ARQ-531(I期)。默沙東還以5.76億美元(包括首付款和里程碑付款)收購了由Avalon Ventures和葛蘭素史克聯合創建的Calporta Therapeutics公司,獲得了神經退行性疾病治療藥物的臨床前資產,包括用于治療溶酶體貯積癥的瞬時受體電位黏蛋白-1(TRPML-1)激動劑。

        羅氏以13.9億美元(包括3.9億美元的首付款和10億美元的里程碑付款)收購Promedior,從而加強自身免疫性疾病領域的管線。Promedior的主要資產是PRM-151,一種潛在治療纖維化疾病的重組人正五聚蛋白-2蛋白(rhPTX-2),目前處于臨床II期。2015年,百時美施貴寶曾嘗試以12.5億美元(包括1.5億美元的首付款和高達11.5億美元的里程碑付款)收購Promedior。

        最后,Alexion收購了Achillion,授予后者多款候選臨床藥物的使用權,包括ACH-4471(danicopan)這種第一代D因子口服抑制劑,適應癥為陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和C3腎小球病,目前處于II期研發階段,以及ACH-5228這種第二代D因子口服抑制劑,適應癥為包括PNH在內的補體介導的疾病,目前處于I期研發階段。Achillion股東將獲得9.3億美元的首付款以及基于不同研發階段和注冊里程碑的其他或有付款,包括ACH-4471在美國獲批以及ACH-5228 的III期研究,股東可以額外獲得每股1美元。

        惡性腫瘤仍然是代謝性疾病藥物和多樣化產品組合研發的驅動因素

        一些交易并購案涵蓋了產品組合多樣化的靶標開發公司,買家采取的是擴張和/或尋找新機會的策略。例如,賽諾菲以25億美元收購Synthorx,增加了對其腫瘤免疫治療藥物資產和臨床項目的投入,其中包括處于臨床I/II期的用于實體瘤治療的THOR-707,這是一種人白細胞介素-2(IL-2)凍干制劑,以及其他用于腫瘤和自身免疫性疾病的臨床前候選藥物。

        UCB公司專注于免疫和神經系統疾病的藥物,目前正在尋求以21億美元(每股48美元現金)的價格收購專注于罕見病藥物的公司RA Pharma,包括zilucoplan這款藥物。Zilucoplan為合成的大環肽類C5補體抑制劑,其全身性重癥肌無力正處于臨床III期,同時該藥還有免疫介導的壞死性肌病處于臨床II期,該公司還計劃開展一項以肌萎縮側索硬化癥為適應癥的試驗。

        日本Asahi Kasei公司以13億美元的價格收購了總部位于丹麥的制藥公司Veloxis及其美國子公司,同時獲得了改善口服生物利用度的MeltDose技術和控釋技術。Asahi公司還獲得了Envarsus XR(他克莫司緩釋片),該藥由Chiesi公司在歐洲進行商業化,用于預防和治療腎臟和肝臟移植術后的排異反應。

        亞太地區的交易并購

        日本的制藥公司交易并購活動較為活躍,總交易額達67億美元

        2019年第四季度,在亞太地區進行的交易并購活動中,日本的制藥公司表現突出;完成交易并購的公司中有70%的公司總部位于日本(圖3)。

        圖3:2019年第四季度亞太地區交易額排名前十的交易并購案

        來源:2020年1月30日的Cortellis情報數據

        1 綠葉制藥集團以2.058億美元(包括1.029億美元的首付款和兩筆分別高達5,145萬美元的或有付款)收購山東博安。

        2 LeMaitre以2,280萬澳元(約1,530萬美元)的首付款,兩筆分別高達100萬澳元(約134萬美元)的分期付款以及高達114萬澳元(約760萬美元)的里程碑付款收購了Admedus公司的生物貼片業務。

        3 中國遠大醫藥及其附屬公司Sirtex將以3,000萬美元收購OncoSec的多數股權(53%的股份)。

        * 未完成的交易。

        如前所述,安斯泰來以37億美元收購Aduentes和Xyphos,Asahi Kasei以13億美元收購Veloxis Pharmaceuticals。而武田在收購Shire后,繼續積極進行資產重組,并繼續剝離非核心資產。上季度,武田已將lifitegrast(商品名Xiidra)出售給諾華,2019年底與諾華又達成了兩項平行的地域協議,將用于多種適應癥(包括心血管和呼吸系統疾病)的非處方藥和處方藥出售給諾華。其中包括將其在俄羅斯、格魯吉亞和獨聯體國家的資產以6.6億美元出售給STADA Arzneimittel,以及將其在中東、非洲和烏克蘭的資產以2億美元出售給Acino。

        印度制藥公司Lupin以5.25億美元將其日本子公司Kyowa Pharma出售給私人股本投資公司Unison Capital Partners。上季度,Lupin已將其日本子公司Kyowa Criticare(主營業務為注射劑)剝離給總部位于美國的Neopharma公司,但交易額并未公開。

        總部位于日本的Towa公司以約3.56億美元收購了西班牙Esteve的仿制藥部門Pensa Investment,用于拓展其在歐洲和美國市場的業務。

        中國和澳大利亞制藥公司的交易并購規模較小

        在中國市場,綠葉制藥集團從綠葉投資集團(綠葉制藥執行董事所有)手中收購了山東博安生物科技98%的股權。LY-01008和LY-06006獲批后,綠葉制藥集團以2.058億美元的價格獲得了多款臨床生物類似藥的完全使用權,交易額中包括1.029億美元的首付款和兩筆分別為約5,145萬美元的或有付款。

        山東博安的LY-01008是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體,是貝伐珠單抗的生物類似藥,目前處于非小細胞肺癌臨床III期和結直腸癌臨床I期。LY-06006是一種重組抗RANKL全人源單克隆抗體,是地諾單抗(商品名Prolia)的生物類似藥;該藥以骨折風險增加的絕經后女性骨質疏松癥為適應癥的研究處于III期階段,以骨轉移為適應癥的研究處于I期階段。

        綠葉制藥集團此前收購了山東博安的4款生物類似藥,包括LY-01008和LY-06006(2017年12月)和LY-01011和LY-09004(2018年12月),交易額為1.353億美元的里程碑付款外加專利使用費。在澳大利亞,Admedus公司將其貼劑業務(包括CardioCel和VascuCel產品線)剝離給總部位于美國的LeMaitre Vascular公司,首付費為2,280萬澳元(約1,530萬美元),兩筆分別為100萬澳元(約134萬美元)的分期付款以及高達11.4澳元(約760萬美元)的里程碑付款。

        許可交易成為行業的“領頭羊”

        百濟神州拔得頭籌

        本季度有多宗高額許可交易達成。百濟神州位列交易額前十名的榜首,該公司獲得安進公司的倍林妥莫雙抗(商品名Blincyto)、地諾單抗(Xgeva)和蛋白酶體抑制劑卡非佐米(商品名Kyprolis)在中國的開發和商業化權利,以擴大其在中國抗腫瘤藥物市場的份額(圖4)。百濟神州還將出資與安進共同研發后者的20種抗腫瘤藥物,包括向處于臨床II期的抗腫瘤藥物AMG-510,百濟最多將投入12.5億美元,安進則購入價值27.8億美元的百濟神州的股票。

        圖4:2019年第四季度交易額排名前十的許可交易案

        來源:2020年1月20日的Cortellis情報數據

        1 百濟神州與安進達成的40億美元交易中包括高達12.5億美元的研發經費。

        2 Neurocrine與Xenon達成的18億美元的交易, 如果XEN-901的通過IND受理,無論是針對SCN8A基因突變癲癇性腦病還是另一種適應癥,Xenon都將獲得1,375萬美元和550萬美元的股權;另外,如果主要適應癥的IND先獲得受理并且在其后1年內SCN8A-EE的適應癥也獲得受理,則Neurocrine會追加825萬美元的股權。

        3 默沙東公司獲得4D Pharma的交易額中包括高達3.475億美元的期權行權付款以及三種適應癥各自的開發和注冊里程碑付款。

        ? 武田和Turnstone的交易包括1.2億美元的首付款、近期里程碑付款以及長期股權投資。

        羅氏許可交易活躍,獨占鰲頭

        本季度有多宗高額許可交易達成。在交易額排名前十的許可交易中,羅氏占有的交易筆數最多(圖4);作為在兩筆交易中與不同合作伙伴交易的買家,預計總交易額達46億美元,占前十筆許可交易總金額的27%。其中最大的一筆交易是羅氏以29億美元獲得Sarepta公司的處于臨床II期的基因療法SRP-9001美國以外的開發和商業化權益,該藥適應癥為杜氏肌營養不良癥(DMD)。該筆交易額包括11.5億美元首付款和股權以及高達17.3億美元的注冊和銷售里程碑,其中包括兩款已上市的和兩款處于高級臨床研發階段的DMD藥物的排他性和美國境外的期權。羅氏還簽署了一份交易協議,收購Dicerna制藥公司的I期小干擾RNA(RNAi)藥物DCR-HBVS,用于治療乙型肝炎病毒(HBV)感染。羅氏將通過該筆交易獲得RNAi皮下給藥的GalXC技術平臺以及多達5種抗HBV感染藥物的開發權,其中包括2億美元的首付款和約14.7億美元的研發、注冊和商業化里程碑付款。

        RNA/DNA療法廣受青睞

        除羅氏收購Dicerna的交易外,排名前十的其他3筆交易均涉及RNA/DNA療法/技術。輝瑞收購了Akcea公司的II期反義寡核苷酸藥物,該藥物可減少肝臟中血管生成素樣-3蛋白的生成,因而旨在治療2型糖尿病、高甘油三酯血癥和非酒精性脂肪肝。輝瑞將以2.5億美元的首付款和高達13億美元的研發、注冊和銷售里程碑付款獲得該藥在全球權益;這些款項將由Akcea與其母公司Ionis Pharmaceuticals進行分割。

        Alteogen公司將其重組人透明質酸酶技術ALT-B4授權給一家未披露名稱的排名前十的制藥公司,用于開發比靜脈注射更易吸收的皮下注射用生物制劑。該筆交易的金額包括1,300萬美元的首付款以及高達13.73億美元的開發、注冊和銷售里程碑付款。武田將開發Turnstone Biologic的RIVAL-01,該藥為一種可編碼三種強效免疫調節劑的工程化溶瘤病毒疫苗,其轉移性腫瘤的適應癥目前處于臨床前研究階段。該小型生物技術公司將獲得1.2億美元的現金首付款、近期里程碑和長期股權投資以及高達9億美元的開發、注冊和商業化里程碑付款。

        處于較高臨床研發階段的公司逐漸受到關注

        大多數排名靠前的許可交易(5/10)均重點關注臨床階段的資產,這與前幾個季度相比有所不同,前幾個季度中的研發和臨床前階段顯示出在早期階段獲得創新藥物的趨勢。這一趨勢表明市場對臨床療效/安全性已經得到驗證的中小型公司存在需求,這些中小型公司需要更強大的研發實力才能推進這些項目。例如,Xenon公司開發的NBI-921352在I期試驗中顯示出對SCN8A基因突變相關的癲癇具有療效,此后不久,Neurocrine公司便將該鈉離子通道抑制劑和其他藥物納入囊中。Xenon將基于計劃的II期試驗IND受理情況獲得5,000萬美元的首付款和2,750萬美元的股權、10.9億美元的開發和注冊里程碑付款和1.5億美元的銷售里程碑付款。

        亞太的許可交易

        亞太地區交易額排名前十的交易總額占全球前十交易總額的57%

        在至少涉及一家總部位于亞太地區的公司的許可交易中,前10筆交易的總交易額達99億美元,占全球交易許可總額(171億美元)的57%,其中4筆發生躋身全球排名前十(圖5)。

        圖5:2019年第四季度交易額排名前十的許可交易案

        來源:2020年1月20日的Cortellis情報數據

        1 百濟神州與安進價值40億美元的交易中包括高達12.5億美元的研發經費。

        2 武田和Turnstone的交易中包括1.2億美元的首付款、近期里程碑付款以及長期股權投資。

        3 安斯泰來與Pandion的交易包括高達4,500萬美元的首付款以及與研發和臨床前活動相關的付款。

        ? Kirin與Ardelyx的交易中包括1,000萬美元的研發經費。

        ? Biogen與三星Bioepis的交易中包括6,000萬美元的期權行權付款。

        免疫治療藥物和抗感染藥物的關注度僅次于抗腫瘤藥物

        除惡性腫瘤以外,APAC區域交易量僅次于抗腫瘤藥物的主要治療領域是免疫和感染,總交易額達22億美元。除了Bio Farma和Quartis間的價值10億美元的結核疫苗交易外,安斯泰來還與Pandion合作開發了后者的對胰腺細胞具有保護作用的免疫調節雙特異性抗體,該抗體可保護胰腺細胞免受不必要的免疫系統攻擊,用于治療2型糖尿病。目前這個藥物處于發現階段然而為Pandion帶來高達4,500萬美元的首付款、研發和臨床前階段的付款,以及超過7.5億美元的開發和商業化里程碑。

        三星Bioepis授權美國渤健將其開發的兩款生物類似藥雷珠單抗和阿柏西普在生物類似藥市場正在升溫的中國進行商業化;同時,渤健對另外三種藥物的產品組合(依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗)在中國享有選擇權。這突出表明了大型生物制藥公司通過補充生物類似藥資產對自身管線進行戰略調整,以此保護自己免受競爭,同時還能從生物制劑領域的其他競爭對手那里獲得市場份額。三星將獲得1,000萬美元的首付款和高達2.7億美元的里程碑/期權行權付款。

        臨床前資產成為關注重點

        與全球排名前十的公司不同,亞太地區的公司較早即對藥物發現或臨床前階段的資產進行了收購,亞太地區排名前十的許可業務已有5家被收購,其貢獻的總交易額達32億美元。先聲藥業獲得GI Innovation公司在大中華區市場開發治療實體瘤的免疫腫瘤藥物GI-101。GI Innovation將獲得600萬美元的首付款以及高達7.9億美元的臨床、注冊和商業化的里程碑付款。

        除了武田與Turnstone Biologics達成的10.2億美元交易外,該日本巨頭制藥公司還與Prometheus Biosciences開展了一項全球性戰略合作,共同開發炎性腸病的三種治療藥物和診斷方法。Prometheus公司的生物信息學發現平臺將與武田在胃腸道疾病藥物研發方面的專業技術進行互補,該筆交易額的首付款未披露,總金額高達4.2億美元。

        江蘇正大豐海藥業與Insilico Medicine達成合作,利用Insilico的AI藥物發現平臺助力發現針對三陰性乳腺癌的兩個項目,試圖識別出臨床成功率更高,更可靠、成藥性更高的靶標。Insilico公司獲得高達2億美元的里程碑付款。

        2020第一季度展望

        2020年伊始即迎來了金額達數十億美元的交易并購和許可交易

        2020年第一季度開始時,禮來宣布有意以11億美元現金(每股18.75美元)收購Dermira。值得特別關注的是Dermira公司的lebrikizumab,該藥是一種可結合IL-13的單克隆抗體,適應癥為中重度特應性皮炎,目前處于III期研究;該公司的另一款藥物為格隆溴銨,是一款已上市藥物,用于治療原發性腋窩多汗癥。

        輝瑞還宣布其有意將晝夜節律紊亂的治療藥物選擇性酪蛋白激酶-1(delta/epsilon)抑制劑PF-05251749業務剝離給Biogen;輝瑞將因此獲得7,500萬美元的首付款和最高6.35億美元的或有付款。

        在許可交易領域,賽諾菲期待對Nurix Therapeutics公司基于E3連接酶的DELIGase藥物發現平臺中發現的任何候選藥物收購全球授權,并將為此支付5,500萬美元的首付款和高達25億美元的里程碑付款。

        默沙東公司與日本大鵬藥品工業株式會社和Astex Pharmaceutical公司達成合作,重點關注抗腫瘤藥物KRAS抑制劑的開發。默沙東將支付5,000萬美元的首付款和25億美元的里程碑付款。

        *聲明:本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表新浪醫藥新聞立場。

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