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        全球首個CRISPR人體試驗結果揭曉!初步顯示安全性

        來源: 醫藥魔方  2020-04-29 A- A+

        文 | 曼話

        2016年7月,Nature雜志題為“Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial”的報道稱,中國科學家將開展全球首個CRISPR人體試驗。四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾教授研究小組計劃利用CRISPR技術編輯的T細胞(敲除PD-1基因)治療化療、放療以及其它療法治療無效的轉移性非小細胞肺癌患者[1]。

        同年11月,Nature的另一篇報道證實,2016年10月28日,盧鈾教授團隊已將經CRISPR編輯的T細胞注射到1例肺癌患者體內,代表這一評估PD-1敲除T細胞治療晚期非小細胞肺癌的I期臨床試驗(NCT02793856)邁出了重要一步[2]。

        來源:Nature Medicine

        2020年4月27日,在最新發表于Nature Medicine 雜志上的一篇論文中,盧鈾教授及其合作者公布了該試驗的結果[3]。

        試驗共招募了22例患者,12例患者接受了治療,11例患者臨床活性可評估(1例患者提前退出了研究)。主要終點是安全性和可行性,次要終點是有效性。

        表1 治療相關不良事件總結

        來源:Nature Medicine

        研究結果顯示,所有治療相關不良事件均為1/2級,較常見的包括淋巴細胞減少癥、疲勞、白細胞減少癥、發熱、關節痛和皮疹。不良事件的嚴重程度似乎與劑量無關(表1)。截至2020年1月31日中位隨訪47.1周后,12例患者均未顯示治療相關嚴重不良事件。

        患者接受基因編輯T細胞治療后的臨床結果,彩條代表PFS時間(來源:Nature Medicine)

        有效性方面,研究顯示,基因編輯T細胞回輸后可在外周血中檢測到。患者中位無進展生存期(PFS)為7.7周,中位總生存期為42.6周。無患者獲得部分緩解,最好的情況是2例患者出現過病情穩定,截至2020年1月31日,所有患者病情進展。

        脫靶效應方面,通過下一代測序分析顯示,18個候選位點中位脫靶事件發生率為0.05%。

        基于以上數據,研究者們認為,該研究證明了靶向PD-1的CRISPR基因編輯T細胞在一個晚期肺癌患者隊列中的安全性和可行性。然而,考慮到該研究中使用的技術的局限性,未來的試驗需要使用更優化的基因編輯途徑來提高治療的有效性。

        圖片來源:ASH年會官網

        基因編輯技術CRISPR為增強人類T細胞的天然抗癌能力提供了強有力的工具。事實上,去年11月,美國首個CRISPR免疫療法臨床試驗(NCT03399448)的數據已率先在第61屆美國血液學會(ASH)年會的摘要中公布。由賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的血液學家Edward Stadtmauer教授領導的研究證實,利用CRISPR編輯的T細胞治療癌癥安全性良好。患者在接受治療6個月后,沒有明顯的不良反應[4]。

        癌癥患者中的CRISPR-Cas9工程T細胞(來源:Science)

        具體來說,Stadtmauer教授團隊首先通過抽血從3例癌癥患者(2例晚期難治性骨髓瘤患者和1例轉移性肉瘤患者)身上提取了T細胞,然后利用CRISPR技術對T細胞的DNA進行改造:刪除TCRα、TCRβ以及PD-1這三個基因。刪除TCRα和TCRβ可確保T細胞與癌細胞的正確部位結合,刪除PD-1可抑制其阻斷T細胞發揮抗癌作用的功能。這些改造完成后,研究人員接著利用慢病毒插入一個親和力被增強的T細胞受體基因,使得被基因編輯的T細胞可靶向癌細胞上名為NY-ESO-1的抗原(很少有正常組織表達該抗原)。最后,經過多重改造的T細胞被回輸到患者體內。研究顯示,上述3例患者均對治療耐受良好。該研究中,脫靶效應也很罕見。

        NYCE(NY-ESO-1 transduced CRISPR 3X edited)T細胞回輸后的臨床響應和患者結果(來源:Science)

        療效方面,在3例患者中,研究人員觀察到的最佳響應是病情穩定。不過,一個積極的現象是,所有患者中基因編輯T細胞均在至少9個月內處于穩定水平。Stadtmauer教授表示,在治療9個月后依然能在患者體內看到回輸進去的細胞很令人高興。這表明,這些細胞可在腫瘤周圍做持續的監測。

        2月6日,這些研究結果也已正式在發表于Science雜志上的一篇論文中公布[5]。科學家們認為,這些令人鼓舞的結果為進一步開展試驗調查基于CRISPR技術的癌癥免疫療法鋪平了道路。

        參考資料:

        [1] Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial (來源:Nature)

        [2] CRISPR gene-editing tested in a person for the first time (來源:Nature)

        [3] You Lu et al. Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. Nature Medicine (2020).

        [4] Early Results from First-In-U.S. Trial of CRISPR-Edited Immune Cells for Cancer Patients Suggest Safety of Approach(來源:賓夕法尼亞大學)

        [5] Edward A. Stadtmauer et al. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science(2020).

        原標題:全球首個CRISPR人體試驗結果揭曉!基因編輯T細胞治療肺癌患者,初步顯示安全性

        *聲明:本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表新浪醫藥新聞立場。

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