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        AACR | 諾華MET抑制劑2期積極 創新抑制劑組合劍指KRAS突變癌癥

        來源:藥明康德  2020-04-28 A- A+

        受到新冠病毒疾病(COVID-19)的影響,美國癌癥研究協會(AACR)年會首次以虛擬會議的形式在線上舉行。雖然世界各地的癌癥研究學者們不能濟濟一堂,但是通過網絡,他們還是能夠分享癌癥研發領域的最新結果。在美國當地時間4月27日-4月28日舉行的年會第一部分主要專注于臨床期研究。今天,藥明康德內容團隊將與讀者分享在AACR年會上發布的抗癌療法最新進展。

        治療PD-1耐藥性非小細胞肺癌患者,腫瘤浸潤淋巴細胞療法1期結果積極

        去年的ASCO年會上,Iovance Biotherapeutics公司公布了其基于腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的創新細胞療法LN-145和lifleucel在治療宮頸癌和黑色素瘤患者時的出色臨床結果,得到了業界的廣泛關注。而在今年的AACR年會上,H. Lee Moffitt癌癥研究中心的研究人員將公布基于TIL的細胞療法治療非小細胞肺癌(NSCLC)患者的1期臨床試驗結果。在12名能夠評估的NSCLC患者中,TIL療法達到25%的總緩解率,其中兩名患者達到持久的完全緩解。指的一提的是,這些患者已經接受過PD-1抗體的治療并且疾病繼續進展,他們代表著尤為難治的患者群體。

        TIL是離開血液循環,遷移到腫瘤附近的淋巴細胞,它們包括T細胞,B細胞。如果把人體免疫系統對癌癥的反應比作一場戰爭,TIL是從身體各處奔往前線,與癌細胞作戰的“戰士”。它們可以起到殺傷癌細胞的作用。腫瘤中TIL的多少是預測癌癥患者預后和對免疫療法反應的重要指標。然而,雖然TIL出現在腫瘤的微環境中,卻不意味著癌細胞就可以被消滅。很多時候,在腫瘤中出現的TIL太少,并且被腫瘤微環境中的多種因素抑制了殺傷癌細胞的能力。

        ▲TIL療法制造流程(圖片來源:Iovance Biotherapeutics公司官網)

        基于TIL的細胞療法的原理是從患者體內獲取腫瘤組織,從其中分離出TIL并且在體外擴增和激活,然后將它們重新注回到患者體內殺傷腫瘤細胞。與CAR-T和TCR療法不同,這種細胞療法不需要對TIL進行基因工程改造。

        在這項臨床試驗中,總計16名患者接受TIL治療,其中12名患者可以被評估。在中位隨訪時間為1.4年時,3名患者得到確認的緩解,其中兩名患者達到完全緩解,這兩名患者的緩解持續時間已經接近1年。另外有一名患者的緩解可能即將得到確認。

        大多數患者的腫瘤在接受TIL治療后有所縮小,在接受治療后的第一次CT掃描時,腫瘤病變直徑平均縮小38%。

        無論是CAR-T療法和TCR療法,目前在治療實體瘤方面都還未展現出良好的效果。這一研究的積極結果顯示,基于TIL的細胞療法除了治療宮頸癌和黑色素瘤以外,還可能治療NSCLC這一患者數目眾多的癌癥類型。

        靶向KRAS突變腫瘤,創新RAF/MEK/FAK抑制劑組合早期臨床結果積極

        RAS家族的突變驅動30%的人類癌癥,因此,靶向RAS介導的信號通路一直是抗癌療法開發的一個熱點。而去年,針對KRAS G12C突變體的抑制劑的開發獲得了突破,安進(Amgen)和Mirati Therapeutics公司先后公布了靶向KRAS G12C突變體的抑制劑的積極1期臨床結果。然而在腫瘤細胞中,抑制RAS信號通路可能導致細胞激活FAK介導的信號通路,從而產生對RAS信號通路抑制劑的耐藥性。因此,更全面的抑制促進癌細胞生長的信號通路才能夠起到殺傷癌細胞的效果。

        Verastam Oncology公司今日在AACR年會上公布了其RAF/MEK抑制劑VS-6766,和特異性FAK抑制劑defactinib聯用,治療攜帶RAS突變的實體瘤患者的1期臨床試驗結果。VS-6766是一款能夠同時抑制RAF和MEK活性的小分子抑制劑,在臨床前試驗中,能夠抑制多種RAS和RAF突變體介導的信號。而defactinib能夠特異性抑制FAK和相關蛋白激酶PYK2的活性。兩者聯用,可能更全面地抑制癌細胞用來產生耐藥性的信號通路。

        ▲VS-6766和defactinib聯用可能更有效地阻斷促進癌細胞生長的信號通路(圖片來源:參考資料[3])

        在這項1期臨床試驗中,攜帶RAS突變的不同類型癌癥患者接受了VS-6766和defactinib組合療法的治療。他們包括低級別漿液性卵巢癌患者,攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌患者,以及攜帶RAS突變的結直腸癌患者。

        試驗結果表明,在攜帶KRAS突變的低級別漿液性卵巢癌患者隊列中,組合療法達到67%(4/6)的總緩解率。中位治療時間為20.5個月。在攜帶KRAS突變的NSCLC患者中(n=10),8名患者疾病得到控制。

        ▲VS-6766和defactinib聯用治療低級別漿液性卵巢癌患者的表現(圖片來源:參考資料[3])

        造福腦轉移NSCLC患者,諾華MET抑制劑2期臨床結果積極

        NSCLC是最常見的肺癌種類,大約占肺癌患者總數的85%。MET是癌癥的驅動基因之一,在NSCLC中,帶有MET突變的病例約占總數的3-4%。這些患者一般年齡較大,預后往往較差,而且MET信號通路在驅動肺癌對其它靶向療法產生耐藥性方面也具有重要作用。針對MET突變,目前并沒有獲批的靶向療法。

        Capmatinib是一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑,最初由Incyte發現,諾華在2009年獲得它的研發和推廣許可。這款MET抑制劑的另一特點是能夠穿越血腦屏障,因此可能對腦轉移瘤產生活性。此前,FDA曾授予capmatinib突破性療法認定,并在今年2月授予它優先審評資格,適應癥為攜帶攜帶MET基因外顯子14跳躍突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

        ▲Capmatinib特征(圖片來源:參考資料[5])

        在AACR年會上,研究人員公布了capmatinib治療攜帶腦轉移瘤的NSCLC患者的初步數據。在13名能夠接受評估的患者中,7名患者獲得顱內緩解,其中4名患者大腦病變完全消失,總計12名患者的顱內疾病得到控制。

        MET已成為當下癌癥領域的熱門研究靶點之一,目前在中國,有十幾家企業在進行MET靶向創新藥的開發,詳情請參看:

        c-MET靶向藥迎重大突破,和黃醫藥、豪森藥業等十幾家中國公司在開發!

        參考資料:

        [1] CT056 - Durable complete responses to adoptive cell transfer using tumor infiltrating lymphocytes (TIL) in non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase I trial. Retrieved April 27, 2020, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10763

        [2] Verastem Oncology Announces Preliminary Data from Investigator-initiated Study Highlighting Clinical Activity of RAF/MEK and FAK Combination in KRAS Mutant Tumors Presented at the American Association for Cancer Research 2020 Virtual Annual Meeting I. Retrieved April 27, 2020, fromhttps://finance.yahoo.com/news/verastem-oncology-announces-preliminary-data-041100029.html

        [3] Addressing RAS Pathway Blockade & Resistance. Retrieved April 27, 2020, from https://investor.verastem.com/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930

        [4] CT082 - Capmatinib in METex14-mutated (mut) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase II GEOMETRY mono-1 study, including efficacy in patients (pts) with brain metastases (BM)https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10783

        [5] Baltschukat, et al., (2019). Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non–Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2814.

        原標題:AACR盤點 | 腫瘤浸潤淋巴細胞療法挑戰PD-1耐藥性肺癌,創新抑制劑組合劍指KRAS突變癌癥

        *聲明:本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表新浪醫藥新聞立場。

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